W88优德官网医药宣布公司自主开发的口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547临床前研究数据，于外地时间4月8日登岸美国癌症研究协会（AACR）年会突破性研究（late-breaking research）摘要 。GFH547通过奇特的高亲和力三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS)，可抑制大都活化状态的野生/突变型RAS卵白亚型 ；临床前数据显示GFH547在多种肿瘤细胞系和动物模型中均爆发对RAS通路的深度抑制，开端展现良好的抗肿瘤活性和宁静性，并有望克服现有KRAS抑制剂的耐药局限 。
W88优德官网医药药物研发部副总裁周福生博士体现：“现有KRAS抑制剂临床研究中开端确认的耐药突变，为开发后续RAS通路靶向疗法提供了偏向 ；通过奇特作用机制，GFH547有望成为破解耐药局限的新一代靶向药 。从W88优德官网第一代KRAS G12C抑制剂（GFH925）进入NDA阶段、到新一代泛RAS抑制剂开发（GFH547），连续的研发结果和价值创立体现了公司的‘全球新’管线厚度、以及在RAS通路领域的一体化新药开发优势和前景 。”
摘要题目：口服泛RAS（ON）抑制剂GFH547接纳奇特三复合物作用机制，在临床前研究中展现广谱抗肿瘤活性（编号：LB165/11）
GFH547-CypA-RAS三复合物作用机制，可抑制大都活化状态的野生/突变型RAS卵白
GFH547通过奇特机制，可抑制大都肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型卵白 。与纯粹靶向RAS卵白或RAS-RAF复合物相比，GFH547通过捕获并重构亲环素（cyclophilin A, CypA）卵白，可更高效抑制RAS卵白、以及RAS卵白与RAF激酶等下游效应物的相互作用 。
在NSCLC、PDAC等荷瘤小鼠模型中，单次口服给药后即可显示GFH547对KRAS通路的深度抑制 。在多种KRAS突变型肿瘤模型中，GFH547泛起剂量依赖式的抗肿瘤活性并增进肿瘤消退 。
相较于SIIP结合式KRAS抑制剂，GFH547有望破解多种耐药突变?
由EGF通路刺激诱导的RTK卵白活化，可降低SIIP（KRAS卵白switch II口袋）结合式KRAS抑制剂疗效 。与已上市KRAS抑制剂相比，实验显示GFH547对靶卵白抑制不受该现象影响、从而包管稳定药效 。别的，在爆发次级KRAS突变、并导致获得性耐药的多种细胞系中，GFH547均显示连续的抑制效果，并在动物实验中泛起良好的生物利用度、高选择性和宁静性 。
关于RAS卵白及GFH547
RAS卵白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路 。RAS的致癌突变导致 GTP水解被抑制，使激酶处于非正常变构活化状态，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变 。RAS家族卵白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一 。
GFH547为机制奇特的口服小分子泛RAS（ON）抑制剂，接纳三复合物作用机制(GFH547-CypA-RAS)，可更高效抑制大都活化状态的野生/突变型RAS卵白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型卵白 。临床前研究显示，GFH547泛起剂量依赖式的抗肿瘤活性并增进肿瘤消退 ；与第一代SIIP（KRAS卵白switch II口袋）结合型KRAS抑制剂相比，GFH547有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限 。
